ゲノム創薬 成功例と胆道がん新薬承認の実例

ゲノム創薬 成功例と臨床への橋渡し

ゲノム創薬 成功例としての胆道がんFGFR2標的薬

胆道がんは日本における年間罹患数が約2.2万人、5年生存率20％以下という極めて予後不良な難治性がんであり、アンメットメディカルニーズが高い疾患としてゲノム創薬の標的になってきました。

国立がん研究センターは日本人胆道がん症例を対象とした大規模ゲノムシークエンス解析から5種類のFGFR2融合遺伝子を同定し、これが胆道がんにおける重要ながんドライバーであることを示しています。NakamuraらによるNature Geneticsの報告では、FGFR2融合が肝内胆管がんのサブタイプとして明確に位置付けられました。
Nakamura H. et al., Nat Genet, 2015 の概要
FGFR2融合遺伝子を安定発現させたNIH3T3細胞で造腫瘍性が確認され、マウスモデルでの抗腫瘍効果評価を通じてFGFRシグナルが創薬標的として妥当であることが検証されました。

このゲノム創薬成功例の核心は、ゲノム解析から創薬標的同定、診断法開発、治療薬創製、臨床試験、承認までが一本のストーリーとしてつながっている点です。

エーザイ株式会社筑波研究所で創製された経口FGFR1–3選択的阻害剤タスルグラチニブは、非臨床試験でFGFR2融合胆道がんモデルに対する強い抗腫瘍活性を示し、その後First in Human試験に進みました。

国内第I相試験では1日1回140 mgが推奨用量とされ、FGFR2融合胆道がん患者6例において奏効率83.3％、疾患コントロール率100％という非常に高い有効性が示されました。

その後の国際共同第II相試験（E7090-J000-201）では、がん化学療法後に増悪したFGFR2融合陽性胆道がんを対象に、客観的奏効率30％、臨床的有効率51％、無増悪生存期間中央値5.4か月、全生存期間中央値13.1か月と、希少がんとしては説得力のあるアウトカムが得られています。

これらの成績を踏まえ、タスルグラチニブは2024年9月に「がん化学療法後に増悪したFGFR2融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道癌」の効能・効果で承認され、ゲノム解析起点の新薬承認というゲノム創薬 成功例として位置づけられました。

胆道がん領域におけるこの成功例は、希少がんでも疾患ゲノム情報が整備されれば、患者数のハンディキャップを超えて分子標的薬開発が可能であることを臨床現場に示しています。

胆道がんゲノム創薬の詳しい背景とタスルグラチニブの開発経緯は、国立がん研究センターのプレスリリースにまとまっています。
日本人胆道がんゲノム解析から創製された新薬タスルグラチニブの承認に関するプレスリリース

ゲノム創薬 成功例を支えるFGFR2コンパニオン診断とFISH法の意外な役割

胆道がんFGFR2標的薬のゲノム創薬 成功例では、治療薬だけでなく診断技術の開発も成功の鍵となりました。

国立がん研究センターは多施設共同研究組織PRELUDEを立ち上げ、生検標本や切除標本を用いたFISH法によるFGFR2融合遺伝子診断のプロトコールを確立しています。

423例の進行・再発胆道がん患者でFISH解析を行った結果、肝内胆管がんの7.4％、肝門部胆管がんの3.6％にFGFR2遺伝子再構成が認められ、コンパニオン診断として臨床実装可能な頻度であることが示されました。

興味深いポイントは、タスルグラチニブの診断系としてNGSベースのパネル検査ではなくFISH法が採用されていることです。

FGFR2再構成は染色体レベルの構造異常であり、通常のRNAパネルでは検出しづらいパターンも存在するため、FISHによるシグナルパターン解析が感度・特異度の両面で有利と判断されています。

この「FISHコンパニオン診断＋経口分子標的薬」という組み合わせは、がんゲノム医療の中でもややニッチで上位検索には目立って出てこない構成ですが、希少がんにおけるゲノム創薬 成功例の一形態として医療者が押さえておきたいポイントです。

FISH法を用いたFGFR2融合診断と胆道がんスクリーニングの詳細は、PRELUDE研究の報告に整理されています。
胆道がんFGFR2再構成の前向きスクリーニング研究に関するプレスリリース

ゲノム創薬 成功例を拡張するTrans-Pharとドラッグ・リポジショニング

大阪大学医学系研究科の岡田らは、疾患ゲノム情報と約20,000種類の薬剤が遺伝子発現に与える影響を統合する新たなゲノム創薬手法Trans-Pharを開発し、複数疾患で治療薬候補を網羅的に同定することに成功しています。

Trans-Pharは、GWASで同定された疾患リスク多型が各遺伝子の発現量に及ぼす変化を推定し、その変化を逆方向に補正するような薬剤を大規模データベースから探索するというコンセプトで設計されています。

UKバイオバンクの30疾患にTrans-Pharを適用した検証では、同手法が選んだ「有望薬剤」の中に既に該当疾患で承認されている薬剤が多数含まれることが示され、アルゴリズムの妥当性が確認されました。

さらに18疾患に対してTrans-Pharを適用した結果、ALSなど従来から薬剤開発が難航していた疾患も含め、6疾患で13種類の新規治療薬候補が抽出されています。

成人発症喘息に対して有望とされたアザシチジンのように、別疾患で既に臨床使用されている薬剤が新たな標的疾患候補として浮かび上がるケースは、ドラッグ・リポジショニングの具体例として注目されています。

Trans-Pharは既存薬剤のゲノム創薬的再評価ツールとも言え、患者数が限られた希少疾患や薬剤開発の投資が難しい領域において、創薬パイプラインを効率化するためのインフラとして機能し得ます。

Trans-Pharの方法論や大規模適用結果は、Human Molecular Genetics掲載論文と大阪大学の研究紹介で詳しく解説されています。

ゲノム創薬 成功例の臨床的インパクトと医療従事者が押さえたいポイント

胆道がんFGFR2標的薬やTrans-Pharのようなゲノム創薬 成功例は、研究開発だけでなく臨床現場の診療スタイルにも変化をもたらしつつあります。

一つは、希少がん患者の治療選択肢が「従来化学療法のみ」から「ゲノム診断＋分子標的薬」という構造に変わり、患者ごとのリスクプロファイルを前提に治療戦略を設計する流れが加速している点です。

胆道がんの例では、FGFR2再構成陽性というゲノム情報が治療方針決定の枢要な分岐点となり、患者へのインフォームド・コンセントでも「検査の意味」を具体的に説明しやすくなっています。

もう一つのインパクトは、「コンピューター上だけでスクリーニングされた薬剤候補」が今後臨床試験に頻繁に登場してくる可能性です。

Trans-Pharのようなプラットフォームが普及すると、これまでメカニズム上の仮説が乏しかった再利用薬に対しても、ゲノム・発現プロファイルに基づく合理的な根拠を付与できるため、開発側と医療者の両方が納得しやすい形でドラッグ・リポジショニングが進むと考えられます。

臨床側としては、治験プロトコールや論文を読む際に「疾患リスク多型」「発現量変化」「創薬標的との整合性」といったキーワードを意識して情報を整理することで、ゲノム創薬 成功例の臨床的意味合いをより精度高く評価できるでしょう。

がんゲノム医療全般の現状と課題、診療における位置付けは、国立がん研究センターや厚労省の資料が参考になります。
がんゲノム医療を治療の「当たり前」にする取り組み（中外製薬ストーリー）

ゲノム創薬 成功例から見た今後の展望と医療者の独自視点

上位検索では「成功例」の華やかな側面が強調されがちですが、医療従事者としては、ゲノム創薬 成功例の「成功しなかった裏側」や「現場での運用上のギャップ」に目を向けることも重要です。

例えばFGFR2標的治療でも、FGFR阻害薬特有の毒性プロファイル（高リン酸塩血症、PPE、爪囲炎など）に対する支持療法の工夫や、合併症・多剤併用下での安全性評価は、臨床試験の成功だけでは語り尽くせない実務上の課題として残ります。

Trans-Pharのような計算科学的ゲノム創薬でも、同定された薬剤候補が必ずしも臨床開発に乗らない、あるいは実際の患者集団では期待された効果が得られないという「負の成功例」も今後蓄積されていくはずです。

その意味で、医療者にとっての独自視点は「ゲノム創薬 成功例を、治験結果だけでなく日常診療の運用可能性・患者背景・医療資源制約を含めて評価する」というスタンスにあります。

胆道がんFGFR2例では、FISH検査の実施体制や標本品質、希少がんゆえの症例集積の難しさなど、現場での運用要件を理解したうえで適切な患者選択・タイミング調整を行うことが、成功例を「自施設の成功例」に転化するうえで不可欠です。

またTrans-Pharのようなツールが一般公開されていることを踏まえ、研究志向の医療者が自施設データや国内コホートを用いた解析に主体的に関わることで、日本発のゲノム創薬 成功例を増やしていく余地も大きいと考えられます。

Trans-Pharソフトウェアの公開情報や遺伝統計学の基礎は、以下のリンクが参考になります。
Trans-PharソフトウェアのGitHubリポジトリ

ゲノム創薬 成功例を踏まえたうえで、今後どの疾患領域で自施設としてゲノム創薬に関わっていきたいか、一つ具体的に思い浮かぶ領域はありますか？

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